警惕医药新政下的原研专利保护陷阱

刘路  腾龙二期 林淘曦

 一、事件背景

我国的医药制度改革一直以来受到社会关注，2015年以来，中国药政管理部门密集发布相关行政法规，开启了医药制度改革的序幕，下半年相关行业政策的密集出台，体现了本届政府“政令必达、必行”的风格。

当前的制度改革，将从顶层设计革除部分药品质量不高的弊端，回归药品“安全、有效、可控”的核心本质。由于部分政策突破了现行《药品管理法》和《药品注册管理办法》，出台规格也高于以往。这些文件中，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（下称《意见》）与《化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）》（下称《方案》）颇具影响力。《意见》和《方案》提出，将提高药品审批标准，将药品分为新药和仿制药，并根据物质基础的原创性和新颖性，将新药分为创新药和改良型新药。

创新药，指的是原创性的新药，是境外或境内首先批准上市的药品。首家上市的新药几乎必定申请专利保护，因此，创新药又被称为专利药或原研药。而改良型新药，是此次《意见》和《方案》中提出的新分类，其与现行《药品注册管理办法》中对创新药的区别详见下表：

	《意见》、《方案》	现行《药品注册管理办法》
创新药定义	未在中国境内外上市销售的药品	未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请
改良型新药对药物晶型的要求	“含有对已知活性成份成酯、成盐，或者形成其他非共价键衍生物，或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的原料药及其制剂” “具备明显的临床优势”	没有改良型新药的分类
仿制药定义	仿已有国家标准的药品	仿与原研药品质量和疗效一致的药品

仿制药，又叫非专利药，是与原研药相对的一个概念。根据现行法规，改变结晶水、洁净溶剂、晶型的药物仍然属于仿制药分类；现行法规规定，仿制药是与原研药品质量和疗效一致的药品，而无论其晶型如何。

二、问题分析

在化学药中，化合物专利是原研药最为重要的基础性和限制性专利，被广泛认可，仿制药一般是在化合物专利过期后再上市销售。但作为原研药企业，则会在申请化合物专利后申请一系列后续专利，形成晶型、制剂专利在内的多重保护，通过后续专利保护来延长原研药的专利保护期。2014年美国FDA批准的30个新药，75%都申请了晶型的相关专利保护。

从药品注册分类可以看出，在新政的《意见》中，涉及药物结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等属于改良型新药；而新政下的“仿制药”，则需要与原研药晶型相同。

在医药新政下，不同晶型的药品被规定为改良型新药，并且还需具备明显的临床优势。众所周知，原研药品已经经历过大量的晶型筛选，上市产品的晶型通常具备很明显的优势，如稳定性好、生物利用度高等。仿制药厂为了规避专利，开发的多数为无定形或者性质稍差一些的晶型，能够与原研药保持相同的药效和质量，已经非常困难，如果还要具备更好的临床优势，则极其困难，近乎不可能。并且在医药新政下，新晶型的产品还必须完成额外的临床试验研究，来证明其更好的临床优势，此举必将推高新晶型药物的开发成本，从而提高药品价格，也无形中提高了社会的医疗成本。

同时，医药新政还规定，新的“仿制药”必须与原研药在晶型、制剂等方面完全一致。因此将面临着在原研药的化合物专利到期后，由于晶型相同，而受限其衍生专利的保护，而依然不能上市的窘境，使得已有的仿制药对降低社会医疗支出成本的重要作用被大大减弱。

而在现行的药品注册分类之下，不同晶型的药品都可作为仿制药申报，只规定仿制药须与原研药等效。但现行的药政法规允许其免除一些试验研究，降低了开发成本，因此仿制药将以较低的价格投放市场，药品可及性大大提高。仿制药又在药效上与原研药等效，从而降低了整个社会的医疗成本，这是仿制药存在的重要社会和经济价值。

三、美国的药品注册分类

在美国，药品注册也分为三类：完整的新药申请、部分临床数据的新药申请和仿制药申请，其中结晶水、结晶溶剂或晶型改变的药品属于仿制药，只要按照美国FDA的要求通过生物等效性试验便可申报。

美国的药品注册分类制度，平衡了原研药厂与仿制药厂双方的利益。将结晶水、结晶溶剂或晶型改变的药品，列入仿制药的分类，由于其药物活性成分没有变化，只需要证明仿制药和原研药生物等效，因此简化了仿制药研发的流程，降低了社会的运行成本，激励更多的仿制药厂商开发新晶型，规避晶型专利，争取让低价的仿制药尽早上市，从而节约社会医疗开支成本，提高了医保资金的使用效率。尽管我国在医疗制度方面与美国不尽相同，但显而易见地，我国现行药品注册分类中仿制药的分类与美国相似，也在客观上起到了类似的作用。

在医药新政下，我国对药品注册分类的管理，特别是对改良型新药和“仿制药”的定义，提出比美国更为严苛的要求，这也将导致在美国可以正常上市的新晶型仿制药，无法在中国以仿制药的名义同步上市。

四、新政可能产生的影响

在欧美，当原研药的化合物专利保护到期后，仿制药大量上市后的6个月时间里，该种药品的平均价格通常会降到早先原研药的20%左右，而原研药的销售额会下降70%，这种现象被称为“专利悬崖”。“专利悬崖”使原研药企业失去了高额的利润，但是却让同种低价等效的仿制药大量上市，药品可及性得到极大的提高，客观上降低了整个社会的医疗成本。

而中国新政下的“仿制药”注册申请，由于新政的规定必须与原研药的晶型保持一致，因此在化合物专利过期后，将极可能由于晶型等专利的保护仍然不能够上市销售。这使得原研药在化合物专利期满后销售不会受到实质性影响，也将会使其药价持续居高。

由于医药行业的特殊性，专利制度是近几十年来医药行业得以快速发展的基础保障。进一步而言，我国的药品行政法规与专利制度息息相关，目前对二者之间相关的研究还不充分，任何与专利制度相关的药品行政法规的修改都应该慎之又慎。我们在向国外借鉴学习药品注册分类与专利制度的同时，也应警惕此次医药新政下的原研专利保护陷阱。医药新政对药品注册分类的重新定义，特别是改良型新药和“仿制药”的定义，或许将在未来成为医药行业乃至整个社会关注的焦点问题。